Czynnik martwicy nowotworów i progresja choroby w stwardnieniu rozsianym

Badanie Shariefa i Hentgesa (wydanie 15 sierpnia) dostarcza dowodów na to, że poziom płynu mózgowo-rdzeniowego w czynniku martwicy nowotworu . jest wyższy u pacjentów z przewlekłym postępującym stwardnieniem rozsianym niż u pacjentów ze stabilną chorobą i że poziom płynu mózgowo-rdzeniowego w czynniku martwicy nowotworu wynosi . są skorelowane z postępem choroby w przewlekle postępującej stwardnieniu rozsianym. Na podstawie tych wyników autorzy sugerują, że czynnik martwicy nowotworów . odgrywa rolę w progresji stwardnienia rozsianego. Uważamy, że autorzy powinni podać dodatkowe informacje dotyczące typowania HLA Klasy II badanych pacjentów z następujących powodów.
Gen kodujący czynnik . martwicy nowotworu znajduje się w regionie HLA między locami HLA-DR i HLA-B. Niedawne badania wykazały, że osobniki HLA-DR2-dodatnie wydzielają niski poziom czynnika martwicy nowotworów-., podczas gdy osobnicy HLA-DR4-dodatni wydzielają wysoki poziom.2, 3 Ponadto, haplotyp HLA-DR2 DQw6 jest związany z podatnością na zarówno przewlekłą postępujące i nawracające lub łagodzące stwardnienie rozsiane, podczas gdy haplotyp HLA-DR4 DQw8 jest związany z przewlekłym postępującym stwardnieniem rozsianym.4
To powiązanie HLA może wynikać z samych cząsteczek HLA klasy II, określając intensywność odpowiedzi immunologicznej na patogenny obcy lub własny antygen, lub do sprzężenia nierównowagi między genami HLA i blisko położonymi genami, takimi jak gen czynnika martwicy nowotworów .. lub może to być spowodowane oboma. Dlatego też wysoki poziom czynnika martwicy nowotworu . u pacjentów z przewlekłą postępującą chorobą i wysokim wskaźnikiem progresji może odzwierciedlać tylko większą częstość haplotypu HLA-DR4 DQw8 u tych pacjentów. Dane typowania HLA dla pacjentów badanych przez Sharief i Hentges mogą pomóc w rozstrzygnięciu kwestii, czy czynnik martwicy nowotworów-. działa jako niezależny czynnik ryzyka.
Roland S. Liblau, MD
Lars Fugger, doktor medycyny
Stanford University, Stanford, CA 94305
4 Referencje1. Sharief MK, Hentges R.. Związek między czynnikiem martwicy nowotworów . a progresją choroby u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. N Engl J Med 1991; 325: 467-72.
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Bendtzen K, Morling N, Fomsgaard A, i in. . Związek między HLA-DR2 a wytwarzaniem czynnika martwicy nowotworu-. i interleukiny przez komórki jednojądrzaste aktywowane lipopolisacharydem. Scand J Immunol 1988; 28: 599-606.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Jacob CO, Fronek Z, Lewis GD, Koo M, Hansen JA, McDevitt HO. . Dziedziczony główny kompleks zgodności tkankowej klasy II związany z wytwarzaniem czynnika martwicy nowotworów .: związek z predyspozycjami genetycznymi do tocznia rumieniowatego układowego. Proc Natl Acad Sei USA 1990; 87: 1233-7.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Olerup O, Hillert J.. Wrażliwość genetyczna związana z HLA klasy II w stwardnieniu rozsianym: krytyczna ocena. Tissue Antigens 1991; 38: 1-15.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Dr Sharief odpowiada:
Do redaktora: Drs. Liblau i Fugger robią interesującą propozycję Ponieważ geny kodujące czynnik martwicy nowotworów-. znajdują się w głównym kompleksie zgodności tkankowej, możliwość, że podwyższone poziomy tej cytokiny w chorobie autoimmunologicznej są spowodowane nieprawidłowym genem, jest atrakcyjną hipotezą. Jednak kilka dowodów wskazuje, że ten mechanizm nie ma zastosowania do stwardnienia rozsianego. Po pierwsze, geny czynnika martwicy nowotworów . są ściślej związane z genami Klasy I, w szczególności z locus HLA-B, niż z genami klasy II, które obejmują loci HLA-DR2 i HLA-DR4. Jednak nie znaleziono żadnej korelacji między cząsteczkami martwicy nowotworów . i cząsteczkami klasy I. Po drugie, nie ma korelacji między produkcją czynnika martwicy nowotworów . a cząsteczkami HLA klasy I lub II, chociaż geny czynnika martwicy nowotworów . są również ściśle związane z głównym kompleksem zgodności tkankowej.2 Interesujące jest odkrycie, że czynnik martwicy nowotworów -. został zidentyfikowany w zmianach w mózgu spowodowanych stwardnieniem rozsianym3. Po trzecie, polimorfizm długości fragmentów restrykcyjnych, który odróżnia osoby HLA-DR2-dodatnie od większości osób z dodatkowymi cząsteczkami klasy II, nie jest skorelowany z ilościową zmiennością w produkcji czynnik martwicy nowotworów-..4 Na koniec, zmiany ilościowe w wytwarzaniu czynnika martwicy nowotworu . między osobnikami pozytywnymi wobec HLA-DR2 i HLADR4 wzajemnie się wykluczają u pacjentów z postępującą stwardnieniem rozsianym, ponieważ albo haplotyp może być wyrażany u tych pacjentów .
Sugestie Liblau i Fuggera, że cząsteczki HLA klasy II mogą określać intensywność odpowiedzi immunologicznej, zostały obalone przez ostatnie badania, w których ustalono, że typy HLA nie wpływają na odpowiedź immunologiczną w stwardnieniu rozsianym.5 Ponadto, ich sugestia, że może istnieć powiązanie nierównowaga między HLA a genami czynnika martwicy nowotworów . w stwardnieniu rozsianym jest raczej zaskakująca z uwagi na niepowodzenie Fuggera i in. wykrycie znaczącej różnicy w polimorfizmie długości fragmentów restrykcyjnych regionu martwicy nowotworów-. między pacjentami ze stwardnieniem rozsianym i zdrowymi kontrolami.
Liblau i Fugger odnoszą się do ilościowego polimorfizmu wykrywanego in vitro na limfocytach krwi obwodowej lub monocytach od osób zdrowych lub chorych na toczeń rumieniowaty. Ekstrapolacja takiego polimorfizmu na pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wymaga badań in vivo z właściwymi kontrolami choroby. Warto zauważyć, że nadal istnieją poważne wątpliwości co do tego, czy cząsteczki HLA predysponują pacjentów do stwardnienia rozsianego, czy też są markami ściśle połączonego genu lub genów.
Aby określić, czy czynnik martwicy nowotworów-. działa jako niezależny czynnik ryzyka w postępie stwardnienia rozsianego, należy zbadać korelacje z innymi wskaźnikami progresji choroby. Moi koledzy i ja już opisaliśmy podstawowe immunologiczne różnice pomiędzy nawracającymi lub remisyjnymi i przewlekle postępującymi stwardnieniem rozsianym. 7, 8 Obecnie badana jest korelacja tych aberracji immunologicznych z wytwarzaniem czynnika martwicy nowotworów ..
Mohammad K. Sharief
National Hospital for Neurology and Neurosurgery, London WC1N 3BG, United Kingdom
8 Referencje1 Müller U, Jongeneel CV, Nedospasov SA, Fischer Lindahl K, Steinmetz M.. Czynnik martwicy guza i geny limfotoksyny znajdują się blisko H-2 w głównym kompleksie zgodności tkankowej myszy. Nature 1987; 325: 265-7.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Spies T, Morton CC, Nedospasov SA, Fiers W, Pious D, Strominger JL. . Geny dla czynnika martwicy nowotworu . i . są związane z ludzkim głównym kompleksem zgodności tkankowej. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: 8699-702.
Crossref Web
[przypisy: indix combi, liszaj rumieniowaty, tydzień węgorzewski ]