Hipogonadyzm spowodowany substytucją pojedynczego aminokwasu w podjednostce hormonu luteinizującego ad 6

Niemniej jednak miał normalny męski fenotyp przed pokwitaniem, w tym zstępujące jądra. Odkrycia te wskazują, że hormon luteinizujący nie jest wymagany w przypadku męskiego różnicowania płciowego. Androgeny pochodzące z nadnerczy lub z gonadotropiny kosmówkowej stymulowanej przez jądra były najwyraźniej wystarczające do pośredniczenia w tych wydarzeniach rozwojowych. Oprócz roli hormonalnej, hormon luteinizujący jest hormonem tropicznym i może odgrywać ważną rolę w podziale komórek Leydiga i steroidogenezie podczas rozwoju płodowego.20 Zgodnie z tym poglądem stwierdzono, że komórki Leydiga nie były widziane w jądrze komórkowym. próbka biopsyjna z probanda (IV-1) .3 Ekspozycja płodu na hormon luteinizujący, a także na gonadotropinę kosmówkową, może być ważna dla prawidłowego rozwoju populacji komórek Leydig. Chociaż proband kilkakrotnie otrzymywał gonadotropinę kosmówkową i terapię testosteronem, zmniejszył spermatogenezę i był bezpłodny. Jest możliwe, że brak ekspozycji płodu na hormon luteinizujący zmienił jego późniejszą zdolność do spermatogenezy, procesu, który jest krytycznie zależny od wysokich wewnątrzkomórkowych stężeń testosteronu.
Jednym z ważnych zagadnień poruszonych w tym badaniu jest to, czy ta mutacja w genie LH. spowodowała objawy kliniczne u heterozygot. Żaden z trzech badanych heterozygotycznych mężczyzn (III-3, III-4 i III-5) nie miał klinicznych dowodów na hipogonadyzm. Chociaż każdy z tych mężczyzn był najwyraźniej niepłodny, przyczyna ich niepłodności nie jest znana. Stężenia testosteronu w surowicy były niskie lub w dolnym zakresie normy, co sugeruje mniej poważny defekt w steroidogenezie niż w probandzie. Zmniejszone wewnątrzkomórkowe i krążące stężenie testosteronu u tych mężczyzn mogło przyczynić się do ich niepłodności. Ponieważ ojciec probanda był przypuszczalnie obowiązkową heterozygotą, stan heterozygotyczny nie jest niezmiennie związany z niepłodnością u mężczyzn, a płodność nie miała wpływu u dwóch heterozygotycznych kobiet (III-2 i IV-2).
Oprócz ich potencjalnego znaczenia klinicznego, naturalnie występujące mutacje zapewniają cenny wgląd w związki struktury i funkcji hormonów glikoproteinowych. Opisano mutację w aminokwasie 29 w podjednostce . ludzkiego genu hormonu tarczycy, która zapobiega dimeryzacji z podjednostką . i powoduje niedoczynność tarczycy w homozygotach.21 Mutacja w genie LH., którą opisaliśmy, zachodzi przy aminokwasie ( glutamina 54), która jest zachowana we wszystkich podjednostkach . hormonów glikoproteinowych 5, co sugeruje, że ta reszta może odgrywać ważną rolę w strukturze lub funkcji hormonu. Zastąpienie argininy glutaminą w tym miejscu w hormonie luteinizującym nie wpłynęło na dimeryzację ani immunoreaktywność, ale wyeliminowało wiązanie receptora. Nie wiadomo, czy ta mutacja identyfikuje rzeczywiste miejsce kontaktu z receptorem, czy też powoduje zmianę strukturalną, która wtórnie zaburza wiązanie receptora. Interesujące będzie ustalenie częstotliwości mutacji w genach gonadotropinowych u pacjentów z nieprawidłowym wiązaniem receptora, szczególnie ze względu na fakt, że heterozygotyczność może nie zostać wykryta podczas rutynowych badań niepłodności.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Wykonywane w ramach Krajowego Programu Współpracy w zakresie Badań nad Niepłodnością i wspierane przez granty (HD 29164 i HD 23519) od Narodowego Instytutu Zdrowia Dziecka i Rozwoju Człowieka, przez Stypendium Medyczne Rady ds. Badań Medycznych oraz grant od Ares Serono.
Jesteśmy wdzięczni dr I. Boime dla wektora ekspresyjnego pM2..
Author Affiliations
Od Thyroid (JW, PEH, JLJ), Diabetes (LA) i Reproductive Endocrinology (RWW, WFC) Jednostki Departamentu Medycyny i Narodowego Centrum Badań nad Niepłodnością (JW, RWW, WFC, JLJ), Massachusetts General Hospital i Harvard Medical School w Bostonie. Prośba o przedruk do Dr. Jamesona z Thyroid Unit, Jackson 1021, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114.

[więcej w: polopiryna ulotka, fryda cennik, apap extra ulotka ]