Zespoły tętniaka wywołane mutacjami w receptorze TGF- ad 6

Dwóch dorosłych pacjentów miało rozwarstwienie aorty wstępującej i zmarło w ciągu kilku tygodni po dokumentacji o maksymalnych wymiarach aorty 3,9 i 4,0 cm. Łącznie przeprowadzono 59 operacji naczyniowych (38 u pacjentów z zespołem Loeysa-Dietza typu I i 21 u pacjentów z typem II), w dużej mierze z udziałem aorty i głównych naczyń krwionośnych; tylko jeden spowodował śmierć śródoperacyjną. Ta śmierć była spowodowana kruchością tkanek, co wykluczało tworzenie się zespolenia naczyniowego. Wśród innych pacjentów nie obserwowano zgonów lub powikłań krótkoterminowych w okresie obserwacji (zakres od do 154 miesięcy). Od czasu naszego wstępnego opisu zespołu Loeysa-Dietza i rozpoznania agresywnego charakteru choroby naczyniowej wykonano 14 planowych napraw korzenia aorty, wszystkie przy użyciu metody oszczędzającej zastaw, u pacjentów w wieku od 9 miesięcy do 40 lat.
Korelacje genotyp-fenotyp
Ogólnie, nie było widocznych różnic w prezentacjach klinicznych między pacjentami z mutacjami w TGFBR1 i pacjentami z mutacjami w TGFBR2. Z mutacji, które zidentyfikowaliśmy w 42 nowych probandach, opisano trzy wcześniej w powiązaniu z typem I (R487P w TGFBR1 i R528C i R528H w TGFBR2) .3 Ponadto zidentyfikowaliśmy dwóch pacjentów z mutacją C461Y w TGFBR2 i S241L mutacja w TGFBR1 i trzech pacjentach z mutacją R487Q w TGFBR1. Wszyscy pacjenci w sześciu rodzinach z mutacją R528H oraz w trzech rodzinach z mutacją R528C mieli zespół Loeysa-Dietza typu I, podobnie jak pacjenci z mutacją C461Y. Jeden pacjent z mutacją R487Q w TGFBR1 zmarł w wyniku rozwarstwienia aorty w wieku sześciu miesięcy, podczas gdy w dwóch innych rodzinach z tą samą mutacją, dotknięci nim pacjenci przeżyli dorosłość.
Z nielicznymi wyjątkami wszyscy członkowie rodziny, którzy nosili tę samą mutację co dotknięty problem, mieli zgodne ustalenia. Jeden męski proband miał poważne cechy czaszkowo-twarzowe i naczyniowe typu I, podczas gdy jego ojciec nie miał objawów twarzoczaszki, ale wymagał wymiany korzenia aorty w 45 roku życia. Analiza sekwencjonowania genomowego DNA pochodzącego z leukocytów wykazała zmniejszoną proporcję zmutowanego allelu (R537G w TGFBR2) i allelu typu dzikiego u ojca, niż u jego surowo dotkniętego syna (dane nie pokazane), co sugeruje mozaikę. W dwóch innych rodzinach ciężko dotknięte dzieci miały ojców z nieparzystą mutacją. Chociaż nie można wykluczyć mozaiki somatycznej, analiza genomowego DNA tych ojców i ich dotkniętych córek ujawniła równe odwzorowanie zmutowanych alleli (A329T w TGFBR2 i N478S w TGFBR1) w leukocytach (dane nie przedstawione).
Zidentyfikowaliśmy również mutację nonsensowną linii zarodkowej w TGFBR (R495X w TGFBR2) w rodzinie z bifidowym języczkiem, hiperteloryzmem, stopami stawu biodrowego, deformacją pektyków i agresywnym tętniakiem aorty i rozwarstwieniem, umożliwiając diagnozę zespołu Loeysa-Dietza typu I ( Figura 2C). Ocena histologiczna ściany aorty u pacjenta z tą mutacją ujawniła zwiększoną sygnalizację przez TGF-., o czym świadczy gromadzenie fosforylowanego Smad2 w jądrze i zwiększony poziom ekspresji genów reagujących na TGF-., taki jak tkanka łączna. czynnik wzrostu (CTGF) (rysunek 2D).
Dyskusja
Naturalne historie zespołu Loeysa-Dietza typu I i typu II różnią się znacznie od tych z innych zaburzeń tkanki łącznej, nakazujących zindywidualizowane doradztwo i zarządzanie chorobą
[patrz też: nfz małopolska kolejka do sanatorium, zaburzenia si, korona porcelanowa cennik ]
[patrz też: kartoflarnia toruń, pantamed olsztyn, szrot dobrzyniewo ]